疾病發生的測量(measurement of disease occurrence)

Overview
流行病學研究即是針對疾病事件的調查與分析，哲理上是為了試圖回答幾個重要問題，疾病事件為何會發生？其原因為何？因此將流行病學理解為因果關係的研究，在哲學上一點也不為過，至於流行病學與其它學科最大的差別，當科學發展專門為了解決涉及人類健康事件的因果關係，即為流行病學，而相同的概念也出現於其他學者的詮釋中：

"流行病學是一門研究人類族群的疾病頻率之分布狀況與決定因素的學問"MacMahon 1970
"流行病學是研究族群中健康相關的狀態與事件之分布"Rothman 2008

為了回答此類的問題，流行病學涵蓋了研究設計與執行、疾病因果與相關性的判別、研究信效度、研究分析等多種研究面向的考量，然而綜觀流行病學研究的脈絡，絕大多數研究的起始點都在於確定疾病發生的測量。因此在這個主題中，將會以incidence time、incidence rate、incidence risk作為疾病測量的主要內容，至於mortality的議題在此並不會論述。

Incidence time
當研究測量開始的基準時間點到某人的特定事件發生為止的時間長度，即為incidence time的定義，反之，當研究測量開始到測量結束為止，某人都沒有發生特定事件，也就是在研究調查的時間內都沒有發病，則某人的貢獻於研究測量的時間則不能算為incidence time，那麼此人貢獻於研究的時間會浪費掉嗎？當然不會，此人在研究測量中皆無發生特定事件，在測量結束的時間點上會被稱為是該研究的censor事件，故此人依然有貢獻時間於該研究，只要能確定此人所貢獻的時間中，有多長能歸咎於是該研究調查所關心的暴露原因(詳細探究暴露因子應該貢獻多少風險時間的議題為induction time的考量，將在下面子章節中解釋)，若是能確定，則此人貢獻於研究的時間則稱為person-time at risk。例如該研究主要關心吸菸暴露與肺癌發生的研究，但某人在該研究中是不吸菸者且是censor，則某人不能納入測量person-time at risk。

Incidence rate
當研究測量開始到測量結束後，一群從無特定事件發生到有發生的族群，其發生頻率的測量即為incidence rate：

Incidence rate (I) = number of outcome occurrence / total time spent in population at risk

以上述的計算方式來說，分子為發生事件的個數，且必須是由新發生的個數，不能涉及復發事件。分母則是該研究中所有族群貢獻於該研究的時間，且必須是暴露於風險因子的時間，換言之，incidence rate的分母即是incidence time + total person-time at risk(population-time at risk)。由於該計算上的特性是計算所有風險時間中發生事件的頻率，故incidence rate有幾個同義詞，person-time rate、incidence density、hazard rate或disease intensity。

Incidence risk
可於其他流行病學研究中稱為incidence proportion、cumulative incidence、average risk。其計算概念由incidence rate延伸，若研究測量開始到測量結束，沒有新加入的研究個案，也沒有中途離開的研究個案，則該研究中的所有person-time at risk將會有完全一致的時間長度，也因此可以容許不去考量暴露風險時間，而直接以該研究暴露風險的總人數來做為分母：

Incidence risk (R) = number of outcome occurrence / total population at risk

在沒有考量時間長度的情形下，incidence risk等同於忽略了風險時間的資訊，但卻在理解上更為直觀。另一個相反於incidence risk的事件測量指標為survival proportion，實質上是計算該研究censor的比率，而非名義上直譯的"存活"比率，故許多人在解讀上會誤解為survival proportion的相反測量指標為mortality proportion，這樣的理解只在研究調查是涉及死亡事件的情況才成立，當研究為測量事件發生的議題，則必須明白survival與incidence risk的相對關係。

Survival proportion (S)在計算關係式上可由" 1 - R = S "呈現，但在更為擴展於實務面的risk測量計算上，survival proportion可由Kaplan-Meier formula(又稱Product-limit method)、exponential formula、life-table method計算而得，因此" 1 - S "不再是等同於定義上的incidence risk，而是逼近於定義上的incidence risk，因為在實務面上的censor則並非嚴守incidence proportion的定義必須僅有完整參與研究且沒有發生事件的個案，而納入了中途離開研究的人(loss to follow-up)也會被考量為censor，因此在測量計算上無法完全滿足於incidence risk的定義，當然這樣的變化全是為了實務面的考量。

Open population and close population
在經過上述的疾病發生測量的介紹後，這裡要先介紹一個很重要的概念，涉及一個研究調查從執行到結束後該如何定義該研究族群？一個研究從開始到結束，隨著研究限制的規範不同，不同研究族群的特性也會有所差異，故可以簡單分為三大類Open population、Fixed population與Close population。

• Open population，又可稱為dynamic cohort，在一個研究調查中，若從研究調查開始到調查結束的期間內，可以容許隨時有個案新加入該研究、可容許隨時有個案退出該研究，則此研究族群的特性即為open population。

• Fixed population，又可稱為fixed cohort，在一個研究調查中，若從研究調查開始到調查結束的期間內，不可容許隨時有個案新加入該研究，所有研究個案必須在調查開始時即確立，但可容許隨時有個案退出該研究，則此研究族群的特性即為fixed population。

• Closed population，又可稱為closed cohort，亦為fixed population的一種特例，在嚴格遵從研究倫理的規範下，一個研究調查中，從研究調查開始到調查結束的期間內，研究者只能控制調查開始後不可容許隨時有個案新加入該研究，但不能強制所有人皆不能退出研究，因為研究倫理規範所有研究參與者皆可以隨自由意識選擇是否繼續參與個案，換言之，研究者無權干涉或干預參與者是否要退出調查研究，這一點在現代的流行病學研究上是不可違逆的規範，因此當一個fixed population中出現一種特殊情況，沒有任何研究個案中途退出該研究時，即可稱為close population。

Other disease occurrence measurement
前言已提過不會在此文中論述任何有關mortality的論述，因此在此要特別提出的常用的疾病測量指標為prevalence，有別於上述已論述的三種incidence測量定義，只要測量在特定時間範圍內，特定族群中某疾病事件的分布狀況，因此在prevalence中不限定於新發生的個案，若是復發的個案也涵蓋在內。

Prevalence的優點是計算上十分方便，但缺點則是測量疾病頻率狀況的資訊相較於incidence risk更少，且在解讀上容易產生偏誤，因為某疾病測量在特定族群中，會發生prevalence高但incidence低的狀況，反之亦然。但Prevalence的計算仍有其必要性，特別是在某些情況下，例如國家型的調查研究中，為了有效率的估計疾病盛行的嚴重程度，prevalence就是優秀的疾病測量指標。另外在某些特別的研究設計下，例如ecology study、cross-selection study或某些case-control study中並無法直接測量incidence risk，因此計算prevalence是較合適的疾病測量指標。

Induction time, latent period and incubation time
前述提到關於暴露所貢獻的風險時間必須考量induction time，在此段落將延伸並論述induction time、latent period以及另一個常見的incubation time在流行病學的研究中該如何應用與思考，這三點在概念上很相似，但應用的層面卻完全不同。

• Induction time：定義為在非傳染性疾病中，個體從接觸暴露源到疾病發生的時間。舉例來說，某人自25歲開始吸菸並持續吸菸至40歲在肺部開始產生癌前病變，其體內的腫瘤持續成長至42歲，因呼吸困難就醫而診斷出第二期肺腺癌，故吸菸至肺腺癌其induction time則考量吸菸為暴露源乃至肺部癌前病變產生的期間，以年數算則粗略為15年為此患者的induction time。

• Incubation time：定義為在傳染性、細菌性感染症疾病中，個體從接觸傳染源到疾病發生的時間。以常見的金黃色葡萄球菌之食物中毒引發急性腸胃炎的例子來說，在某餐宴中，由於廚師手部有傷口感染球菌，在料理時不慎疏忽衛生考量，因而導致某道料理受球菌汙染，某人在19:15食入該料理後至22:15開始腹部劇痛而送醫急診。故該incubation time則是3小時。

• Latent period：在從疾病發生到疾病被診斷出來的時間。以上述吸菸至肺腺癌的例子來說，該患者從40歲開始產生癌前病變，並於42歲被診斷出第二期肺腺癌，期間的2年則為latent period。

上述的三種在名義上皆有人會翻譯作潛伏期(induction time應翻譯為前導期)，因此容易造成誤解，因此強烈建議應該在使用名詞上特別標示為何種，以方便解讀。在流行病學的應用上，由於incubation time是指稱於傳染性或感染症的潛伏期，在實際應用上常用於初步判斷患者的感染源，以食物中毒引發急性腸胃炎為例，目前在台灣常見的細菌性感染源有大腸桿菌(E.coli)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、腸炎弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、沙門氏桿菌(Salmonella spp.)、志賀氏菌(Shigella)等，每種細菌性感染源的平均潛伏期皆不同，金黃色葡萄球菌的潛伏期可達1~8小時內，常發生於2~4小時內，沙門氏菌則是5~72小時內，若某患者自感染後36小時發病，則不可能是感染為金黃色葡萄球菌，故能依照患者疑似接觸感染源至發病的期間，初步判斷是何種感染源，並施以相應的治療藥物爭取治療的黃金時間。

另外，上述的induction time與latent period在流行病學實務上的應用則有所不同，以慢性病來說，疾病初發至疾病診斷的時間在實務上很難得知，故在慢性病中，induction time通常用來代表暴露接觸後到疾病診斷的時間，除非有很明確的證據，否則latent period將不會特別被提出，因此在某些研究中會提出早期診斷的效果有助於降低induction time即是此意，另一方面，若有某個因素具有保護作用，則經常會被認為有助於改變並延長induction time的效果。

induction time在流行病學上的應用，在cohort study中是十分關鍵且必要的考量，故在此將不會先論述應用的考量，詳細內容將於cohort study中呈現。

Competing risk
經常可見翻譯為競爭風險，在研究中所關心的疾病發生事件之分布狀況與頻率受到其他疾病事件發生的影響，即稱此研究的incidence risk或incidence rate存在competing risk的干預。以調查喝酒引發肝硬化的研究為例，在該研究調查期間部分個案卻因為猛爆性肝炎死亡、酒駕意外致死而提前結束參與調查，故這些猛爆性肝炎死亡、酒駕意外致死所影響該研究的程度則稱為該研究的competing risk，在死亡事件的議題中常見的競爭死因即為另一例。

在探討發生事件的研究中，在理論上研究者都會假設沒有competing risk的存在，目的是為了方便後續的數據分析解釋與推論，但在實務上卻無法避免這個問題，而且很可能會嚴重干預研究的結果。

Summary
各種研究調查的族群特性都有相應合適的疾病測量指標，以incidence rate來說，由於計算上考量暴露風險的時間，故適合於測量open、fixed與closed population。incidence proportion則在定義上僅有適合用於closed population，但在實務上可以藉由survival proportion的方法擴展定義上的限制，而能兼容closed與fixed population。incidence time則不限於任何調查研究的族群，依其定義在任何研究中只要有從無並到有病的個案皆能累計該研究的incidence time，故open、fixed與closed population都能使用。