流病研究設計簡介(Introduction for study design)

研究設計的終極目標即是尋思如何找出因果效應，counterfactual theory提供一個很清楚的思考脈絡去找出exposure與outcome之間的因果效應，我將用一個很簡單的例子來說明此概念：

一位天賦異稟的研究者想要了解台灣族群吃"生大蒜"降低"缺血型腦中風(Ischemic stroke)"的風險，因此選取所有台灣人，並且操控所有台灣人從D-day開始每天三餐飲食皆額外吃3粒生大蒜，接著觀察所有台灣人在研究結束後，測量缺血型腦中風的發生頻率，接著研究者必須施展超能力將時空重置，再次回到D-day，然後這次令所有台灣人每天三餐都不額外吃３粒生大蒜，接著再次於研究結束後測量缺血型腦中風的發生頻率。如此一來，研究者就可以取得所有台灣人在相同時空內兩種情境之結果，也可以確定每天三餐吃3粒生大蒜與發生缺血型腦中風的因果效應是多少。

然而棘手的問題來了，先撇開是否能收集所有台灣人的條件，讓我們假設有足夠的錢與人力能達成此點，我們仍然無法執行counterfactual理論上的研究，除非可逆性的時空旅行可以成行。因此因果研究的架構必定需要產生質變，由於現實中一群人接觸特定exposure就無法逆轉時空去觀察non-exposure的結果，故轉而找尋兩群極為相似的族群，例如population A 與 population B 在相同時間點各別接觸兩種情境exposure與non-exposure，再觀察其反應。故兩群人調查的outcome在最後測量求得比較性指標，就並非因果效應。

研究設計的終極目標無法達成，我們只能退而求其次，改為追求相關性之效應。然而相關性效應終究非因果效應，單一研究的結果也無法證明因果關係，因此針對特定研究主題才會需要各個研究團隊去努力，並集合眾多研究的結果來推敲相關性是否可信賴。

由於population A與population B並非一模一樣的人口組成，每個人的人生背景也不同，兩群人根本不同質，因此除了接受exposure與non-exposure是不同的條件之外，其餘所有差異的資訊都會對於相關性的結果造成干擾效應(confounding)，而這些差異性的資訊就叫做干擾因素(confounder or confounding factors)。也因此在流行病學中，只要調查的population不同，便有其必要性調查其他的資訊，並考量在最後的比較性指標進行調整或標準化，或者是提前在收集資料的過程加以限制或控制干擾因子。

除此之外，即使研究設計在非counterfactual架構下，有其族群間不同質的性質，其exposure與non-exposure是否容許研究設計控制介入，必須嚴格遵從研究倫理的規範，必須有條件才能讓研究個案接受介入性的改變，而這種條件的影響也造成流行病學研究架構上最大的分水嶺。

一旦研究能夠介入並控制研究個案是否接觸exposure，這類型的研究便稱為Experimental study，又經常以trial稱之。反之，若是不能介入控制，則研究設計就必須採取旁觀的方式進行研究，於是便稱為non-experimental study，或稱為Observational study。在此需要特別留意，這裡所用的observational study在中文翻譯為觀察型研究，而事實上，任何研究設計都是對exposure之於目標族群的一種觀察(observation)，因此，non-experimental study會比較適合泛指不能進行介入控制的研究設計。

Experimental study在研究設計的考量上，必須介入控制目標族群是否接受特定exposure，因此身為醫師或流行病學研究人員，必須尊重且感謝接受試驗的人們，並以有益處或有療效的exposure來提供給受試者，如此才是合理的且尊重人類生命的最低道德標準。可想而知，若針對目標族群施加疑似或可能有害人體的exposure，或者是當受試者出現嚴重的不良併發症後，仍然堅持讓受試者走完試驗時程，造成受試者的身體狀況更加嚴重，藉此獲取漂亮的分析數據，就是罔顧受試者的生命與健康，而這種想法在當今的人類社會中，是根本不該存在的。然而就如同世界上任何法令與規範的發展歷史，都是並非一開始就完善的，而Experimental study，也有充滿黑歷史的過去(歷史上有很多知名的不道德的人體試驗，有些爭議至今仍存在，有機會筆者再向各位讀者介紹)。事實上，最早有關世界通用的人體醫學研究的倫理原則的規範，為1964年6月，世界衛生組織(World Health Organization; WHO)在芬蘭的赫爾辛基(Helsinki)所舉行的第18屆世界醫師會大會上宣布，此為著名的赫爾辛基宣言(Declaration of Helsink)。自此後，隨著醫學發展，對於人體試驗的認知逐漸的成熟後，赫爾辛基宣言至今一共有9次的修訂，在筆者寫此篇文章的最新的版本為2013年10月在巴西福塔雷薩(Fortaleza)第64屆世界醫師會大會所修訂的版本(一共有37條，有興趣的讀者可參考此網站: WMA Declaration of Helsinki)。

執行Experimental study經常需要耗費很大的時間與資金成本，因此為了提升試驗的研究效度，往往會看到研究設計上採用隨機分派(randomization)的處理。而Experimental study則主要包含Clinical trial以及Community intervention trial。

由於人體試驗有嚴格規範，因此任何研究皆不得以不合理或不道德的方式來進行研究，然而研究的方向並不會因此而受限，反而以另一種形式大放異彩。而這種能夠處理疑似有害或危險因子為exposure的研究，就是Non-experimental study。如同上述曾提過的，此類型的研究不進行任何介入，只是旁觀與紀錄目標族群每個人的生活方式、行動與這些人後續發生的結果。在觀察期間，目標族群的每個人皆能自由改變行為，甚至是改變居住地，每個人皆有自由意志能選擇自願的行動。這種觀察性質的研究，因為受限於影響結果的變因太多，所以往往不容易獲得高度論證的研究成果。Non-experimental study也因時間、資金的成本差異、研究議題的目標outcome性質不同、規模與調查方式的差異、甚至是exposure的性質不同，而在研究設計上有非常多元的發展，其常見的幾種包含cohort study、case-control study、cross-sectional study以及ecologic study。

接下來將會陸續介紹各項研究設計與背後的趣味故事。